本篇文献发表在CNS Neuroscience Therapeutics杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知促进交流学习版权归原作者或原出处所有感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。1.引言语言网络改变在颅内病变患者中普遍存在无论其是否伴有语言功能障碍。观察到的语言网络变化可能是病变导致的语言功能损伤的结果、患者维持正常语言功能的原因功能性重塑或两者兼有。鉴于语言学习和语言网络的建立主要发生在出生后总体而言影响语言区域的病变可分为两大病因学类别获得性病变如胶质瘤、脑卒中、创伤性脑损伤通常出现在语言网络成熟之后而先天性病变如脑动静脉畸形[AVM]、围产期脑梗死则发生于语言网络建立之前。先前的研究已发现先天性与获得性疾病在语言重组模式和程度上存在显著差异。例如一个常见且有趣的临床现象是若病变累及语言皮层大多数胶质瘤患者会出现语言功能障碍而未破裂的脑动静脉畸形患者很少出现语言损伤。与获得性病变相比先天性颅内病变较为罕见其语言重组机制仍需进一步研究。此研究认为先天性病变为研究语言网络重构提供了独特的模型和新的视角。此研究使用任务态功能磁共振成像、静息态功能磁共振成像和弥散张量成像研究了脑动静脉畸形患者的功能改变和语言相关白质变化。部分语言重塑机制已被阐明。例如低频振幅分析显示右侧大脑半球和左侧小脑半球的低频振幅值(ALFF)增加表明非优势半球的相关皮层被招募到重组后的语言网络中。补充的弥散张量成像分析通过自动纤维量化研究(AFQ)显示病灶诱导的左侧半球语言相关纤维束损伤同时双侧半球其他语言相关纤维束发生重塑。基于此研究先前研究的结果此研究发现了语言重组的三种可能机制包括左侧大脑半球病灶周围脑区的重塑、右侧大脑半球传统左侧语言区的同源区以及小脑半球的重塑。此外语言重组同时存在于灰质和白质中。然而需要进一步研究来证实这一假设并详细阐述语言损伤和重塑机制。功能连接测量灰质区域之间神经活动的时间相关性已在脑疾病引起的语言功能障碍中得到广泛研究。例如一项关于癫痫患儿语言功能改变的功能连接研究显示右侧额叶功能连接整合增加右侧额中回的语言处理负荷增大表明存在代偿性语言可塑性。鉴于特定类型的语言障碍与脑网络中的异常活动模式相关功能连接可以识别卒中后失语症中不同的语言缺陷特征。尽管静息态功能连接改变为语言网络提供了独特的视角但其在脑动静脉畸形背景下的研究仍然非常有限需要进一步研究这些情境下的功能连接改变。与此同时纤维束加权静态功能连接已成为一种整合结构和功能连接数据的方法。通过将功能连接投射到白质通路上纤维束加权静态功能连接(TW-sFC) 量化了通过特定白质束解剖连接的灰质区域之间的静态相关性。关键的是纤维束加权静态功能连接在脑动静脉畸形研究中的应用尚未被探索。除此前研究中使用的功能磁共振成像分析的低频振幅技术和弥散张量成像分析的自动纤维量化技术外此研究认为关于脑动静脉畸形患者语言功能连接改变以及结构与功能信息耦合的研究将补充和加强此研究的假设。此研究同时应用了功能连接和纤维束加权静态功能连接方法。功能连接分析对于理解大脑的组织和功能至关重要因为它提供了对构成认知和行为基础的大规模神经网络的洞察。然而传统的功能连接显示了连接在整个大脑中的任意分布缺乏解剖学支持来确定这些连接在大脑结构框架内的有效性。另一种方法纤维束加权静态功能连接整合了结构和功能信息揭示了沿白质通路即皮层下区域的变化。尽管如此纤维束加权静态功能连接的结果代表了灰质区域功能信号的联合效应可能不直接反映特定的功能区域。因此在此研究中功能连接和纤维束加权静态功能连接相辅相成。功能连接提供了全脑范围的脑连接更广阔的视角揭示了静息状态下的共激活区域。同时纤维束加权静态功能连接通过纳入源自弥散张量成像数据的结构信息的约束来增强分析从而完善了对多个功能连接的理解。在此研究中此研究使用功能连接分析处理静息态功能磁共振成像数据以检查脑动静脉畸形患者的功能连接改变。同时此研究应用纤维束加权静态功能连接方法来整合静息态功能磁共振成像和弥散磁共振成像数据研究功能连接与语言相关白质通路之间的耦合。通过结合这些方法此研究旨在阐明脑动静脉畸形患者的语言重组机制。2.方法2.1.受试者此研究获得首都医科大学附属北京天坛医院机构审查委员会批准并在中国临床试验注册中心注册。每位参与者均签署书面知情同意书。在此研究之前此研究已分析数据库中的信息并发表了多篇关于任务态功能磁共振成像、低频振幅和弥散张量成像的研究成果。所有患者均在首都医科大学附属北京天坛医院入组。脑动静脉畸形病变在解剖学上定位于左侧半球具体涉及额叶、颞叶或顶叶。其他详细的纳入和排除标准在此研究先前关于脑动静脉畸形患者白质可塑性的论文中已有描述。此外招募年龄和性别匹配的健康受试者作为对照组。2.2.语言功能评估此研究使用中文版西方失语症成套测验评估所有参与者的语言功能。这一全面的失语症评估工具已在大型代表性样本上标准化。尽管其区分特定亚型的能力有限但中文版在临床实践中被广泛采用。这种接受主要基于两个关键优势其约一小时的施测时间对大多数失语症患者保持临床可行性同时涵盖了主要的失语症分类。分别比较脑动静脉畸形组和对照组在流畅性、理解、复述和命名四个核心领域的得分。此外计算失语指数0-100以量化整体语言功能。2.3.图像采集所有参与者的磁共振成像数据使用3T Prismafit扫描仪在中科院生物物理研究所采集配备20通道头颈线圈。磁共振成像扫描包括以下内容详细扫描参数可在此研究先前发表的文章中找到。1. 3D T1加权像采用磁化准备快速采集梯度回波序列采集。2. 静息态功能磁共振成像数据采用交错T2加权轴位梯度回波平面回波成像序列采集。3. 弥散张量成像数据集采用全采样自旋回波平面回波成像序列采集。2.4.数据处理此研究通过两种公开可用的方法探讨了脑动静脉畸形患者的重组机制。功能连接技术被应用于使用功能磁共振成像数据识别灰质活动连接网络。此外整合功能磁共振成像和弥散张量成像数据的纤维束加权静态功能连接方法被用于增强功能连接的结构基础。数据处理流程如图1所示。2.4.1.病灶映射由一位神经外科医生使用MRIcron在T1加权MP-RAGE图像上逐层手动勾画每位患者受脑动静脉畸形病变损伤的脑区。此过程由一位神经外科医生执行并由两位资深神经外科医生验证。随后利用FMRIB软件库将每个病变的位置标准化到蒙特利尔神经病学研究所(MNI)空间。然后根据病变位置将脑动静脉畸形患者分为额叶、颞叶和顶叶亚组。最后为脑动静脉畸形组及其三个亚组生成单独的图像考虑任何重叠的病变位置。2.4.2.数据预处理用于数据预处理的软件包括MRtrix3版本3.0.3和FMRIB软件库工具箱(FSL)版本6.0.5.2。T1加权图像的预处理包括颅骨剥离随后分割成5组织类型(5TT)图像为后续的纤维束示踪分析做准备。此外使用FSL工具箱将T1加权图像配准到1 mm分辨率的MNI 152模板。此研究首先将弥散张量成像数据配准到T1加权图像然后使用MRtrix3处理弥散张量成像数据包括去噪、Gibbs伪影去噪、运动和失真校正以及脑掩膜估计。功能磁共振成像数据也被配准到MNI空间中的T1加权图像。之后应用预处理步骤包括移除时间序列中144个时间点的前4个时间点以及时间层校正。使用刚体变换进行运动校正。通过高斯平滑实施时域滤波以衰减功能磁共振成像数据中的高频噪声滤波阈值设置在0.01 Hz和0.1 Hz之间。随后应用6 mm半高全宽的空间平滑以提高信噪比。2.4.3.功能连接分析功能连接分析指的是不同脑区之间血氧水平依赖信号的时间相关性。在预处理功能磁共振成像数据之后此研究使用CONN工具箱流程计算功能连接。具体而言此研究使用了来自Harvard-Oxford图谱和自动解剖标记图谱(AAL)的一个包含132个区域和32个网络水平感兴趣区的子集进行连接计算。2.4.4.纤维束示踪与纤维束加权静态功能连接分析在预处理功能磁共振成像数据之后此研究通过MRtrix3软件进行概率纤维束示踪。应用单壳层3组织约束球面反卷积(CSD)、解剖约束纤维束示踪(ACT)和球面反卷积轨迹滤波(SIFT)为每位受试者生成100万条流线。然后将全脑纤维束示踪与预处理的功能磁共振成像数据相结合计算全脑纤维束加权静态功能连接强度。具体而言每个体素的纤维束加权静态功能连接强度是通过对该体素内所有穿过的纤维束的功能连接值进行平均而获得的。每条纤维束的功能连接值由其两个端点的功能信号相关性赋予。一旦为每位参与者生成了全脑纤维束加权静态功能连接图就使用非线性算法将其配准到MNI模板。使用未配对双样本t检验计算脑动静脉畸形组与健康组之间的空间差异。将差异脑区的名称、团块大小以及全脑峰值的MNI空间坐标列于表S1。然后将这些差异叠加到约翰霍普金斯大学白质纤维束示踪图谱的纤维模板上。为了检测纤维束的显著变化此研究量化了纤维模板上的体素方向重叠。然而在应用团块水平阈值来识别有意义的结果时过于宽松的阈值会产生解剖分布不连续的碎片化团块而过于严格的阈值则会产生不足的阳性发现存在假阴性的风险。因此超过200个体素的团块被视为显著并予以报告。约翰霍普金斯大学白质纤维束示踪图谱包括11对双侧半球的纤维束包括丘脑前辐射、下额枕束、下纵束、钩束、上纵束、上纵束颞部、扣带回海马部、扣带回部、皮质脊髓束、钳小和钳大。其中丘脑前辐射、下额枕束、下纵束、钩束、上纵束和上纵束颞部被认为与语言功能相关。此外来自约翰霍普金斯大学ICBM-DTI-81白质图谱的胼胝体感兴趣区被纳入此研究以反映半球间连接。2.4.5.统计分析为了确定脑动静脉畸形患者与健康对照者之间功能连接的显著差异此研究应用了团块水平FDR校正阈值p 0.05。对于纤维束加权静态功能连接分析使用SPM12进行体素水平比较以检测两组之间的差异。在此分析中应用了团块水平FWE校正显著性阈值p 0.005。分类变量使用卡方检验进行分析。对于年龄和西方失语症成套测验得分等连续数据通过Shapiro-Wilk检验评估正态性。正态分布数据通过独立样本t检验进行组间比较而非正态分布数据使用非参数Mann-Whitney U检验进行分析。在脑海科技云平台中内置了功能连接分析支持用户批量处理数据并确保每一步参数设置都有据可查。此外平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。3.结果3.1.人口学特征此研究最终纳入了34例涉及左侧半球语言区的脑动静脉畸形患者脑动静脉畸形组。其中男性18例女性16例年龄范围18至51岁中位数 29.5四分位距 24.5–37。最常见的临床表现为头痛n 12、癫痫n 6、头晕n 5、短暂性肢体麻木n 3和无症状表现n 8。根据西方失语症成套测验无患者出现失语症表1。同时招募了27名健康受试者作为对照组。脑动静脉畸形组与对照组在性别、年龄以及西方失语症成套测验四个领域的得分方面均无显著差异。在脑动静脉畸形组中有14例病变位于左侧额叶的患者10例位于左侧颞叶的患者以及10例位于顶叶的患者图2。类似地与对照组相比三个亚组在性别、年龄以及西方失语症成套测验四个领域的得分均无显著差异表1。3.2.功能连接分析结果3.2.1.脑动静脉畸形组的结果总体而言与对照组相比脑动静脉畸形组最明显的功能连接改变是左侧大脑半球语言相关脑区与右侧半球相应脑区之间的功能连接强度显著降低图3。这些降低的连接具体包括左侧颞下回ITG、颞中回MTG、角回AG与右侧颞中回MTG和颞下回ITG之间的功能连接双侧颞上回STG、中央岛盖皮层CO、顶叶岛盖皮层PO、颞平面PT、Heschl回HG、颞极平面PP之间的功能连接以及左侧岛叶皮层与右侧岛叶皮层、额叶岛盖皮层FO和额下回IFG之间的功能连接。此外左侧缘上回SMG、颞上回STG与左侧额下回IFG之间也观察到功能连接强度降低。同时在双侧旁扣带回PaCiG、前扣带回皮层AC、突显-前扣带回Salience. ACC与双侧小脑区域包括小脑小叶VIII、VIIb、Crus I和Crus II之间检测到功能连接强度增加。3.2.2.脑动静脉畸形亚组的结果额叶亚组的功能连接结果与脑动静脉畸形组相似图3。主要区别在于左侧半球中下降的功能连接主要位于额下回内部以及岛叶与额下回之间的连接而非额下回与缘上回或颞上回之间的连接。在颞叶亚组中观察到左侧颞上回、颞极平面、Heschl回、颞平面与右侧颞极平面、Heschl回、颞平面、顶叶岛盖皮层、中央岛盖皮层之间的功能连接强度降低。左侧半球内下降的功能连接强度见于顶叶岛盖皮层、颞平面和颞上回之间。未检测到显著的功能连接强度增加。在顶叶亚组中观察到双侧颞上回、颞极平面、Heschl回、颞平面、顶叶岛盖皮层、中央岛盖皮层之间的功能连接强度降低。左侧半球内下降的功能连接强度见于顶叶岛盖皮层、颞平面、中央岛盖皮层和颞上回之间。检测到双侧旁扣带回、前扣带回、前扣带回与右侧小脑小叶VIII、VIIb和2之间的功能连接强度增加。3.3.纤维束加权静态功能连接结果3.3.1.脑动静脉畸形组的结果与对照组相比脑动静脉畸形组未发现纤维束加权静态功能连接强度的显著降低图4。在脑动静脉畸形患者中观察到右侧下额枕束、上纵束、扣带回部、丘脑前辐射和皮质脊髓束以及左侧丘脑前辐射和皮质脊髓束的纤维束加权静态功能连接强度显著增加。此外胼胝体体部和钳小也显示出纤维束加权静态功能连接强度增加。3.3.2.脑动静脉畸形亚组的结果在额叶亚组中观察到左侧上纵束和上纵束颞部的纤维束加权静态功能连接强度显著降低。右侧下额枕束、下纵束、上纵束、上纵束颞部、丘脑前辐射、扣带回部、皮质脊髓束以及左侧丘脑前辐射、皮质脊髓束和胼胝体出现显著增加。在颞叶亚组中未观察到显著降低。检测到左侧丘脑前辐射和右侧上纵束的纤维束加权静态功能连接强度增加。在顶叶亚组中观察到胼胝体压部、左侧上纵束和钳大的纤维束加权静态功能连接强度显著降低。同时发现右侧上纵束、上纵束颞部、扣带回部、皮质脊髓束以及胼胝体体部的纤维束加权静态功能连接强度增加。4.讨论4.1.功能连接分析揭示的语言重塑模式功能连接分析的结果可以分解为三个部分。第一部分显示左侧半球不同脑区之间的功能连接强度降低。这很容易理解因为病变损伤了左侧半球的语言区导致左侧半球不同语言区之间的功能连接强度降低。第二部分是双侧大脑半球之间特别是左侧半球语言区与其右侧半球相应同源区之间的功能连接强度降低。第三部分显示大脑前部中线脑区与双侧小脑半球语言相关脑区之间的功能连接强度增强。此研究提出后两部分的结果可能与脑动静脉畸形患者的语言功能重塑有关。4.1.1.双侧大脑半球之间功能连接强度的降低此研究认为双侧半球之间功能连接强度的降低可能与左侧优势半球对右侧半球的抑制效应减弱有关。据推测双侧半球同源脑区之间存在抑制性关系。在大多数健康大脑中左侧对右侧的抑制作用占主导地位以维持左侧大脑半球的语言优势。同时右侧半球也对左侧半球有抑制作用。在脑动静脉畸形患者中当优势左侧语言区被病变损伤时左侧半球语言区对相应右侧半球区域的抑制效应减弱。因此右侧半球的同源脑区可能激活其被抑制的潜在语言功能部分补偿左侧半球丧失的功能。这与之前关于脑动静脉畸形患者静息态功能磁共振成像低频振幅改变的研究结果一致在该研究中此研究发现在额叶亚组右侧壳核前部、颞叶亚组右侧颞下回和颞中回后部以及顶叶亚组右侧顶下小叶中低频振幅值显著增加。因此此研究认为半球间功能连接的降低反映了左侧半球语言区对右侧相应脑区抑制效应的减弱。有趣的是尽管不同的脑动静脉畸形亚组显示出不同的功能连接改变模式但此研究发现了一条功能连接强度下降的共同通路即位于双侧颞上回、颞极平面、Heschl回、颞平面、顶叶岛盖皮层和中央岛盖皮层之间。这些脑区均位于外侧裂后部周围被认为与语言功能相关。4.1.2.前扣带回与小脑半球之间功能连接强度的增加已知小脑在语言中发挥着重要作用。尽管其确切功能仍存争议但小脑被认为参与调节大脑语言区的功能。同时在健康大脑中右侧小脑半球在语言中占优势右侧小脑后叶的外侧部分——包括小叶VI、Crus I、Crus II、小叶VIIB和小叶VIII——是主要的语言区。在此研究先前对脑动静脉畸形患者的静息态功能磁共振成像研究中此研究发现小脑在语言代偿中起着重要作用尤其是左侧小叶VIII。然而在脑动静脉畸形患者中这些小脑区域如何与大脑皮层相互作用仍不清楚。根据当前研究的结果此研究发现双侧Crus I、Crus II、小叶VII和小叶VIII与前扣带回及其周围脑区包括双侧旁扣带回、前扣带回和突显-前扣带回的功能连接显著增强。在额叶和顶叶亚组中也发现了类似的结果但在颞叶亚组中没有这可能是由于样本量有限。在一项双语语言控制研究中Yuan等人发现背侧前扣带回与小脑小叶VI之间存在脑-小脑连接。此外他们揭示背侧前扣带回连接到大脑语言皮层而小叶VI连接到小叶VIII。上述结果表明在健康个体中小脑语言相关区域通过前扣带回与大脑语言区域相互连接并调节。在脑动静脉畸形患者中此研究推测这种功能连接被增强。当左侧大脑半球传统语言区被脑动静脉畸形病变损伤时小脑通过前扣带回上调双侧大脑半球的语言功能从而维持脑动静脉畸形患者完整的语言功能。4.2.纤维束加权静态功能连接揭示的语言重塑模式在脑动静脉畸形组中发现右侧大脑半球的纤维束下额枕束、上纵束和丘脑前辐射以及左侧丘脑前辐射的纤维束加权静态功能连接强度显著增加。未观察到显著降低。同时胼胝体也表现出纤维束加权静态功能连接强度增加这可能反映了半球内连接的增强。此外不同的脑动静脉畸形亚组显示出不同的纤维束加权静态功能连接强度变化模式。在额叶和顶叶亚组中左侧纤维束的纤维束加权静态功能连接强度降低这被归因于脑动静脉畸形病变造成的损伤。此研究推测双侧半球纤维束中纤维束加权静态功能连接强度的增加对语言功能具有保护作用。其中左侧丘脑前辐射纤维束加权静态功能连接强度的增加提示左侧半球病灶周围脑区的语言重塑。右侧纤维束中纤维束加权静态功能连接强度的增加可能表示右侧半球的语言重组。这与之前关于脑动静脉畸形患者语言重组的研究结果一致。一项低频振幅研究发现在静息状态下右侧半球相应脑区的低频振幅值增加另一项使用自动纤维量化方法对语言相关白质可塑性的研究也发现双侧半球的纤维束重塑。4.3.脑动静脉畸形患者的语言重塑机制总之此研究发现了三个有助于脑动静脉畸形患者语言功能重塑过程的因素包括左侧大脑半球病灶周围的脑皮层和纤维束、右侧大脑半球传统语言区的同源脑区和纤维束以及小脑图5。关于半球内连接重组左侧半球病灶周围脑区的重塑与此研究先前任务态功能磁共振成像和弥散张量成像研究的结果一致此处不再详细讨论。关于半球间连接重组此研究基于以下证据推测右侧大脑半球在脑动静脉畸形患者语言重塑中的作用左侧大脑语言区与其右侧同源区之间的功能连接降低右侧半球纤维束的纤维束加权静态功能连接强度增加此研究先前研究中右侧半球低频振幅值增加。如上所述此研究推测可能的机制是由于脑动静脉畸形病变左侧半球语言区对右侧半球相应脑区的抑制效应减弱然后右侧大脑半球同源脑区的潜在语言功能被激活。此外胼胝体纤维束加权静态功能连接强度的增加也提示半球间连接增强这可能是右侧半球更多参与语言功能的结果。关于脑-小脑连接重组的机制此研究推测当左侧大脑半球的传统语言区被脑动静脉畸形病变损伤时小脑通过前扣带回上调双侧大脑半球的语言功能。4.4.研究局限性当前研究有几个局限性。首先小样本量可能对结果产生影响。例如在颞叶亚组中未发现显著的脑-小脑连接改变可能原因就是病例数有限。其次由于所有患者的语言功能均正常此研究无法探究神经影像结果与语言测试发现之间的相关性。换句话说尽管此研究纳入的所有病变都涉及传统语言皮层但神经影像的发现可能不仅仅是语言功能重塑的结果还可能包括其他认知功能的重塑。此外此研究仅分析了磁共振成像数据可以应用其他方法来证实磁共振成像的发现例如经颅磁刺激可用于验证此研究在此项研究中发现的语言重塑通路。此外为了与此研究中使用的传统静态功能连接保持一致此研究采用了纤维束加权静态功能连接来整合纤维束示踪和功能信息。但还存在这种纤维束加权成像方法的动态版本即纤维束加权动态功能连接。脑动静脉畸形患者与健康对照者之间纤维束加权动态功能连接结果的改变可能提供更多关于脑动静脉畸形语言重塑的信息。5.结论通过对功能磁共振成像和弥散张量成像数据集进行功能连接和纤维束加权静态功能连接分析此研究发现了脑动静脉畸形患者语言重组的三种可能机制。第一种是左侧大脑半球病灶周围灰质和白质的重组。第二种是右侧大脑半球的同源灰质和白质通过左侧大脑半球对右侧大脑半球抑制效应的减弱而被激活。第三种是双侧小脑语言相关脑区的重组通过前扣带回上调大脑半球的语言功能。解读脑海科技参考文献Deng X, Shi Q, Han Z, et al. Language Functional Connectivity Alterations During Resting State in Brain Arteriovenous Malformation Patients. CNS Neurosci Ther. 2025;31(9):e70602. doi:10.1111/cns.70602
