简述肿瘤免疫治疗通过激活机体免疫系统、增强抗肿瘤免疫应答特异性清除肿瘤细胞并打破免疫耐受已成为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。其核心逻辑在于克服肿瘤免疫逃逸机制重新唤醒免疫细胞对癌细胞的识别与杀伤能力。本文系统阐述肿瘤免疫编辑的三个阶段、免疫逃逸的关键机制及肿瘤免疫治疗的主要策略分类重点对比TCR- T与CAR- T两种过继性细胞治疗技术的原理差异以期为相关领域研究者提供整合性认知框架。一、肿瘤免疫编辑免疫系统与肿瘤的动态博弈肿瘤是免疫逃逸的结果。肿瘤细胞因基因突变和致癌基因过表达而产生异常蛋白这些突变或异常表达的蛋白是免疫细胞识别癌细胞的基础。理论上免疫细胞可随时清除异常细胞将肿瘤消灭于萌芽状态即“免疫监视”。但免疫监视并不能完全避免恶性肿瘤的发生肿瘤一旦产生便会随病情发展而恶性程度渐进增加最终发生广泛转移。“肿瘤免疫编辑”学说提出癌细胞在机体内发生发展是免疫系统与癌细胞之间一系列动态复杂的相互作用过程可分为清除、平衡和逃逸三个阶段。一清除阶段新生的肿瘤具有较强的抗原性较易被免疫系统识别并清除。非特异的天然免疫机制如吞噬细胞、自然杀伤细胞和特异的获得性免疫机制如 CD4 T 细胞、 CD8 T 细胞均参与这一清除过程。若清除彻底肿瘤细胞被完全排除免疫编辑过程就此结束。若部分变异的肿瘤细胞逃过清除而存活则进入平衡阶段。二平衡阶段在此阶段肿瘤细胞的抗原性减弱不易被免疫系统识别和清除但又时时处于免疫系统的清除压力下无法过度生长表现为检查不到可见的肿瘤。特异的获得性免疫是维持这种平衡的主要机制。平衡状态本质上是一种带瘤生存状态但它是动态的——肿瘤细胞在免疫压力下可能发生基因突变当突变积累到一定程度时就可能打破平衡进入逃逸阶段。三逃逸阶段肿瘤免疫逃逸机制可归纳为肿瘤细胞自身修饰与代谢改变以及肿瘤微环境的改变。此阶段的肿瘤细胞可产生一系列恶性表型如不能表达MHC分子或不能产生肿瘤肽使T细胞失去对其的识别能力。此外肿瘤细胞会使自身凋亡信号通路发生变化使免疫细胞诱导的凋亡机制失效。同时肿瘤会营造一个抑制免疫细胞的微环境释放TGF-β、IL-10等具有免疫抑制功能的分子并诱导产生表达CTLA-4的调节性T淋巴细胞对其他免疫细胞产生抑制作用导致免疫系统对肿瘤产生免疫耐受。至此免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃肿瘤生长完全失控并广泛转移。二、肿瘤免疫治疗的主要策略分类肿瘤免疫治疗可广义地分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。非特异性手段包括非特异性免疫刺激和免疫检查点阻断肿瘤抗原特异性方法主要包括各类肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗。一非特异性免疫刺激该策略包括淋巴因子激活的杀伤细胞疗法和细胞因子诱导的杀伤细胞疗法。前者利用白细胞介素- 2刺激外周血淋巴细胞产生以NK细胞和T淋巴细胞为主的混合细胞群对肿瘤具有HLA非依赖型杀伤作用对肾细胞癌、恶性黑色素瘤及非霍奇金淋巴瘤等疗效较好。后者来源于外周血培养扩增相对容易与前者相比增殖速度更快、杀瘤活性更高、杀瘤谱更广且对多重耐药肿瘤细胞同样敏感广泛用于肿瘤的辅助治疗。二免疫检查点抑制剂T淋巴细胞的激活需要两个信号MHC- 多肽信号和共刺激分子信号。共刺激信号包括正向共刺激因子通路和避免T细胞过度刺激的负向共刺激因子通路后者主要包括CTLA- 4通路和PD- 1/PD- L1通路。肿瘤可劫持这些抑制通路对抗免疫系统因此采用正向共刺激因子激动剂或负向共刺激因子拮抗剂可提高对肿瘤的免疫杀伤作用。三肿瘤疫苗肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物带有肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原通过激发特异性免疫功能攻击肿瘤细胞克服肿瘤产物引起的免疫抑制状态增强肿瘤相关抗原的免疫原性。根据来源可分为肿瘤细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗及树突状细胞疫苗等。四过继性免疫细胞治疗过继性免疫细胞治疗是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞在体外进行扩增和功能鉴定然后向患者回输增强杀伤肿瘤的免疫细胞数量直接杀伤肿瘤或激发机体免疫应答。该策略包括肿瘤浸润性淋巴细胞治疗、T细胞受体嵌合型T细胞治疗和嵌合抗原受体T细胞治疗。其中TCR- T和CAR- T因能够表达特异性受体靶向识别肿瘤细胞受到广泛关注已从基础免疫研究转变为临床应用。三、TCR-T与CAR-T的技术原理比较T淋巴细胞在肿瘤免疫应答中起主要作用但内源性T细胞进行肿瘤免疫治疗时存在MHC限制性——靶抗原需经加工处理后才能与靶细胞表面的MHC分子结合并被识别。肿瘤免疫编辑过程会使MHC在肿瘤细胞表面表达下降破坏抗原加工过程降低肽段免疫原性从而使肿瘤细胞逃避T淋巴细胞攻击。一TCR-T的技术原理TCR- T通过转导TCRα/β异二聚体或嵌合抗原受体提高特异性识别肿瘤相关抗原的TCR亲和力使T淋巴细胞能够重新高效识别靶细胞。通过输注能够识别特异靶标的基因修饰T淋巴细胞赋予免疫系统新的非自然免疫活性。该方法除能快速杀灭肿瘤外还避免了疫苗和免疫检查点疗法的延迟效应。当前研究重点在于寻找有效的肿瘤靶抗原、克隆高亲和性TCR受体及优化TCR的转化效率。二CAR-T的技术原理CAR- T细胞通过基因工程获得携带识别肿瘤抗原特异性受体的T细胞不需抗原处理和呈递即可直接识别肿瘤相关抗原激活T细胞分泌多种细胞因子杀伤靶细胞。因此CAR- T可克服MHC限制性同时通过增加共刺激分子信号增强T细胞的抗肿瘤效应。此外CAR- T细胞可准确高效地定位到肿瘤靶点并长期表达在持久抗肿瘤作用中比单克隆抗体更有效。TCR- T和CAR- T的共同点在于通过基因改造提高T细胞受体对特异性肿瘤抗原的识别和攻击能力统称为“T细胞受体重新定向”技术。但两者所使用的方法不同TCR- T仅通过转入靶向识别基因使T细胞获得抗癌效果而CAR- T将TCR头部直接替换为特异性抗体对T细胞的改动更大使T细胞在抗体的指引下直接进攻癌细胞。
